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抗體工程藥物的發(fā)展歷程及種類
zui近,小編想了解一些關(guān)于抗體偶聯(lián)藥物和融合蛋白藥物的區(qū)別,偶然的機(jī)會找到了甄永蘇、邵榮光主編的《抗體工程藥物》一書。現(xiàn)將其中關(guān)于抗體工程藥物的發(fā)展由來與大家分享,已理清抗體藥物的來龍去脈。
1、抗體作為治療劑
抗體是一種由抗原誘導(dǎo)、淋巴細(xì)胞(漿細(xì)胞)合成與分泌的、具有特殊氨基酸序列的免疫球蛋白分子。抗體可與細(xì)菌、病毒或毒素等抗原結(jié)合,通過下列3種或其中一種方式中和與除去有害物質(zhì):一是直接使抗原失去活性;二是使免疫效應(yīng)細(xì)胞將其吞噬并加以破壞;三是使抗原表面弱化從而易于受補(bǔ)體破壞??贵w作為治療劑的研究已經(jīng)歷了一個(gè)世紀(jì)。Ehrlich提出的側(cè)鏈學(xué)說為免疫學(xué)與免疫療法奠定了基礎(chǔ)。他認(rèn)為,細(xì)胞的表面具有特異性受體分子(或稱側(cè)鏈),這些側(cè)鏈僅與毒素分子中特定的基團(tuán)結(jié)合;如果細(xì)胞與毒素結(jié)合后能存活下來,將會產(chǎn)生過量的側(cè)鏈,部分的側(cè)鏈釋放至血液中,即為抗毒素,這就是現(xiàn)在所稱的抗體。Ehrlich研究利用有機(jī)砷化合物治療梅毒,在化學(xué)療法領(lǐng)域引入了“魔彈”一詞,更強(qiáng)化了特異性療法的策略與目標(biāo)。早在1895年,Hericourt和Richet報(bào)告將癌細(xì)胞注入動物體內(nèi),取其產(chǎn)生的抗血清,用于治療癌癥病人,患者癥狀得到明顯改善。在20世紀(jì)初期,不少研究者重復(fù)上述試驗(yàn),未能得到確定的療效,有時(shí)甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。后來的研究發(fā)現(xiàn),抗血清含有為數(shù)眾多的各種不同抗體的混合物,這些抗體分別針對癌細(xì)胞表面不同的抗原,而這些抗原同時(shí)也存在于正常組織細(xì)胞,因此,抗體與正常組織的交叉反應(yīng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。長期以來,抗血清用于中和外源性毒素如蛇毒等有效,但未能應(yīng)用于腫瘤和其他疾病的治療。
2、單克隆抗體
1975年Köhler和Milstein報(bào)告用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體(monoclonal antibody, MAb),單克隆抗體的特異性高,性質(zhì)均一,易于大量生產(chǎn)。通過細(xì)胞工程可以在體外定向地制備各種各樣的單克隆抗體,這在抗體生產(chǎn)中是具有劃時(shí)代意義的進(jìn)展。而特別重要的是單克隆抗體對相應(yīng)抗原具有高度的特異性以及抗體分子的均質(zhì)性,可大大降低在體內(nèi)與正常組織的交叉反應(yīng),為利用抗體治療疾病,特別是治療腫瘤帶來了新的希望。當(dāng)時(shí)有人稱之為“魔彈”,期望單克隆抗體可以靶向攻擊致病細(xì)胞或病原體而不產(chǎn)生毒副作用。近20年來,單克隆抗體在疾病診斷方面得到廣泛應(yīng)用,在疾病治療方面盡管遇到不少障礙,仍取得突破性的進(jìn)展。為便于區(qū)別,此前以抗原免疫動物獲得抗血清途徑制備的抗體則稱為多克隆抗體(polyclonal antibody),或稱常規(guī)抗體(conventional antibody)。
3、基因工程抗體
由于用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體多為鼠源性,在人體可引起人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng),限制了單克隆抗體作為治療劑在人體內(nèi)的應(yīng)用。為克服鼠源性單克隆抗體的異源性反應(yīng),在20世紀(jì)80年代中期研究者探索以基因工程方法改造鼠源性單克隆抗體,制備人源化抗體(humanized antibody),如將鼠源Ig的可變區(qū)與人Ig的恒定區(qū)拼接而成的嵌合抗體或?qū)⑹驣g可變區(qū)的CDR區(qū)置換到人Ig中所構(gòu)成的改形抗體。同時(shí),考慮到用完整抗體治療實(shí)體性腫瘤,其分子過大,難以穿透細(xì)胞外間隙進(jìn)入腫瘤深部,因而采用基因工程方法使抗體分子小型化,如單鏈抗體(scFv),diabody,minibody等??贵w庫技術(shù)的建立和發(fā)展,可通過基因工程方法在原核細(xì)胞體系直接克隆到特異性抗體的基因,大大促進(jìn)了新型基因工程抗體的制備與研究開發(fā),以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程已成為促進(jìn)抗體藥物發(fā)展的關(guān)鍵性技術(shù)(如下表)。
分類 | 名稱 |
抗體 | |
完整抗體 | 鼠源抗體,人源化抗體 |
雙特異性抗體 | |
抗體片段 | Fab、Fabˊ、Fv |
基因工程抗體片段 | scFv,diabody,minibody |
免疫偶聯(lián)物 | |
放射免疫偶聯(lián)物 | 抗體與放射性核素結(jié)合 |
化學(xué)免疫偶聯(lián)物 | 抗體與*藥物偶聯(lián) |
免疫毒素 | 抗體與植物或細(xì)菌毒素偶聯(lián) |
融合蛋白 | scFv與毒素片段、細(xì)胞因子或肽類 |
藥物的融合蛋白 | |
胞內(nèi)抗體 | 基于抗體的基因治療 |
4、免疫偶聯(lián)物與融合蛋白
抗體的分子結(jié)構(gòu)與功能具有兩重性,一是與抗原的特異性結(jié)合,由可變區(qū)完成;二是與抗原結(jié)合后激發(fā)的效應(yīng)功能,由恒定區(qū)完成。為了提高抗體藥物特別是治療腫瘤抗體藥物的效應(yīng)功能,加強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,人們常用效應(yīng)分子或稱“彈頭”物質(zhì)通過化學(xué)方法與抗體連接,制成免疫偶聯(lián)物(immunoconjugate)。利用抗體的特異性,作為導(dǎo)向載體;利用“彈頭”殺傷腫瘤靶細(xì)胞。用作“彈頭”的物質(zhì)主要有3類,即放射性核素、*藥物與毒素。這些“彈頭”物質(zhì)與抗體連接,分別構(gòu)成放射性免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物與免疫毒素。通過基因工程方法可以制成融合蛋白(fusion protein),融合蛋白的抗體部分一般為單鏈抗體scFv;相當(dāng)于“彈頭”的部分一般為毒素片段、細(xì)胞因子或肽類藥物。
以上所述用于治療的單克隆抗體、抗體片段、基因工程改造的抗體以及免疫偶聯(lián)物均可統(tǒng)稱為抗體藥物(antibody-based drugs),亦稱為單克隆抗體治療劑(monoclonal antibody therapenties),抗體治療劑。此類抗體藥物通過細(xì)胞工程方法或基因工程方法或兼用兩種方法制備,亦可稱之為抗體工程藥物。
5、應(yīng)用于臨床的抗體藥物
抗體藥物的研制,在生物技術(shù)藥物領(lǐng)域中占有突出的地位。目前處于臨床前與臨床研究階段的抗體藥物品種數(shù)量,在生物技術(shù)藥物中位居前列。研究開發(fā)中的抗體藥物品種繁多,用途廣泛,可能用于治療的疾病包括癌癥、病毒及其他傳染性疾病、心血管病以及免疫系統(tǒng)疾患等,其中治療癌癥者占*。目前我國已批準(zhǔn)的診斷性單抗有31個(gè),已有8個(gè)治療性單抗產(chǎn)品獲準(zhǔn)在我國上市應(yīng)用,其中5個(gè)為國外進(jìn)口產(chǎn)品,此外還有多個(gè)治療性產(chǎn)品處在臨床試驗(yàn)階段。已被中國SFDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物如下表。