BTK介導(dǎo)Tfh分化促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生

在自體免疫?。ū热缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）的發(fā)病過程中，B細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)失衡是重要的病理學(xué)標(biāo)志。患者的血清中會(huì)出現(xiàn)大量針對(duì)自體細(xì)胞核抗原物質(zhì)的抗體，這些抗體會(huì)沉積在關(guān)節(jié)，眼睛，皮膚，肺臟以及腎臟中，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。此前的研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)發(fā)生紊亂足以導(dǎo)致自體免疫疾病的發(fā)生，但這種病變后的B細(xì)胞是如何導(dǎo)致自體免疫反應(yīng)的，這背后的機(jī)制并不清楚。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)Tfh細(xì)胞能夠在淋巴結(jié)生發(fā)中心（germinal center）中促進(jìn)B細(xì)胞的活化，從而導(dǎo)致自體免疫反應(yīng)的發(fā)生。

Bruton’s tyrosine kinase （BTK）是BCR信號(hào)下游的激酶，BTK在小鼠B細(xì)胞中的過表達(dá)能夠引發(fā)小鼠產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。然而，在B細(xì)胞之外，BTK還參與了許多其它受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且BTK的抑制能夠?qū)е耇細(xì)胞的激活受到影響。

為了搞清楚BTK在自體免疫反應(yīng)過程中是如何對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生影響的，來自荷蘭Erasmus MC大學(xué)的Rudi W. Hendriks課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者利用B細(xì)胞特異性過表達(dá)BTK的小鼠進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)這部分小鼠的脾臟以及骨髓中的B細(xì)胞數(shù)量以及淋巴結(jié)中生發(fā)中心的數(shù)量明顯高于野生型小鼠。另外，轉(zhuǎn)基因小鼠B細(xì)胞表達(dá)特定細(xì)胞因子的水平也高于對(duì)照組。相比之下，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的記憶B細(xì)胞ICOSL的表達(dá)量明顯低于對(duì)照組，這意味著這部分細(xì)胞與T細(xì)胞進(jìn)行過接觸。以上實(shí)驗(yàn)證明BTK的過表達(dá)能夠增強(qiáng)B細(xì)胞與T細(xì)胞的接觸。

之后，作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)T細(xì)胞的水平與激活能力也明顯高于對(duì)照組，而且Tfh細(xì)胞的數(shù)量也有明顯上升，這說明BTK在B細(xì)胞中的過表達(dá)能夠引發(fā)Tfh細(xì)胞的分化。之后，作者通過向小鼠接種抗原并觀察其T細(xì)胞的增殖情況，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了上述結(jié)論。

為了搞清楚是否T細(xì)胞參與調(diào)節(jié)了BTK過表達(dá)小鼠的自體免疫反應(yīng)，作者將這一小鼠與CD40L（T細(xì)胞表面分子，參與T-B細(xì)胞相互作用以及生發(fā)中心的形成）缺失突變的小鼠進(jìn)行雜交，拿到了雙突變小鼠。通過實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)這部分小鼠不再具有上述Tfh細(xì)胞分化的表型，即證明了BTK在B細(xì)胞中的過表達(dá)會(huì)通過B-T細(xì)胞接觸，引發(fā)Tfh細(xì)胞的分化。此外，這類雙突變小鼠中也沒有觀察到GCB（生發(fā)中心B細(xì)胞）、漿細(xì)胞以及記憶B細(xì)胞的存在，自身抗體也從IgG向IgM開始轉(zhuǎn)變。

綜上，作者證明了BTK的過表達(dá)能夠通過引發(fā)Tfh細(xì)胞的分化進(jìn)而導(dǎo)致B細(xì)胞的成熟與活化，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。